Conjuntos de assinaturas genéticas identificadas por pesquisadores de mais de 70 países por terem uma associação com o câncer podem ser a ferramenta mais importante para prever a sobrevivência de pacientes com a doença. Assinaturas genéticas são um padrão de expressão de um grupo específico de genes que leva à manifestação de uma característica em determinado grupo de células, também chamado de fenótipo. Os pesquisadores liderados por Dimitris Anastassiou, do Centro de Biologia Computacional e Bioinformática do Departamento de Engenharia Elétrica da Universidade de Columbia, usaram um enorme banco global de assinaturas genéticas recolhidas para outros estudos científicos e desenharam uma ferramenta matemática capaz de prever qual é a taxa de sobrevivência de pacientes com câncer de mama.

Anastassiou afirma que o algoritmo desenvolvido por ele não se restringe ao câncer de mama, mas pode ser usado para todos os tipos do mal. As descobertas foram descritas em artigo publicado hoje na revista científica Science Translational Medicine, após a equipe vencer a competição Desafio de prognóstico de câncer de mama Sage Bionetworks (veja mais abaixo). Em seus primeiros trabalhos na área, Anastassiou e sua equipe identificaram assinaturas genéticas que estão presentes de forma quase idêntica em vários tipos de câncer.

Segundo ele, existem três tipos principais de marcadores como esses. O primeiro está associado à “instabilidade cromossômica”, que eventualmente faz com que as células cancerígenas se dividam incontrolavelmente. Outra assinatura seria responsável pela transformação de células cancerígenas em células com alta mobilidade e capacidade de invadir os tecidos circundantes, causando eventualmente uma metástase. O terceiro indica um recrutamento imunológico especial usado pelo organismo para combater o câncer.

“Nós os encontramos sem o uso de qualquer associação com prognóstico ou qualquer outro tipo de ‘fenótipo’ cancerígeno. Então, quando começamos a participar do desafio, criamos a hipótese de que essas assinaturas seriam características úteis no prognóstico do câncer de mama”, detalha Anastassiou em entrevista ao Estado de Minas. Anastassiou mostra-se bastante animado com o desdobramento do modelo, que poderá desenvolver melhores produtos para diagnóstico, prognóstico e, eventualmente, agentes terapêuticos. “O que é particularmente interessante é que esses produtos podem ser aplicados em todos os tipos de câncer porque essas assinaturas não são específicas para o câncer de mama. Então, se eles provaram prognóstico para o câncer de mama, por que não em outros tipos de câncer também? E por que não para outras aplicações, como decidir se um determinado tratamento, como a quimioterapia, é apropriado ou não?”, cogita.

Inovação A professora titular da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de São Paulo em Botucatu Sílvia Rogatto considera inovadora e desafiadora a estratégia de usar uma competição de cientistas para buscar melhores modelos preditivos de resposta ao tratamento do câncer. Ela reforça o fato de estarem disponíveis inúmeras informações clínicas, de segmento e tratamento de pacientes. Os pesquisadores tinham informações sobre pacientes que foram acompanhados por muito tempo – alguns com mais de 4 mil dias de análise.

“Eles usaram assinaturas genéticas já publicadas e começaram a desenhar algoritmos, que são ferramentas matemáticas, para tentar identificar os preditores e avaliaram a sobrevida global. (…) Encontraram oito genes que estariam relacionados com resposta ao tratamento. São poucos, o que torna mais fácil identificar a assinatura e pode ter uma importância prática muito boa”, avalia. A especialista ressalta ainda que a maior inovação do trabalho é a tentativa de agrupar as pacientes da melhor forma possível, sejam elas de diferentes continentes ou países, para tentar usar uma informação útil à comunidade inteira e não a um grupo específico de pessoas. “Talvez, esse seja o maior impacto. É um modelo matemático, baseado em modelo preditivo, com desenho de algoritmo, mas baseado na vida real, em achados reais”, diz Rogatto.

Palavra de especialista

Edison Mantovani
chefe da equipe de Mastologia do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC)
Revolução do tratamento
“O impacto do conhecimento do tempo de sobrevida e do prognóstico frente a um determinado tipo de tratamento é fundamental para permitir a seleção de grupos com características semelhantes e podermos obter o melhor tipo de resposta possível para essas pacientes. A utilização da assinatura genética no tratamento do câncer de mama vem sendo estabelecida na última década e, à medida que novos genes são descobertos e novas vias biológicas determinadas, poderemos estabelecer novos medicamentos e obter melhores respostas terapêuticas individualizadas. Em um futuro próximo, passaremos a determinar novas vias proteicas alteradas pela oncogênese e poderemos interferir de forma direta nessas proteínas, corrigindo essas alterações e estabelecendo novas formas de tratamentos.”

Desafio do Prognóstico: 1.700 modelos
O Desafio de prognóstico de câncer de mama Sage Bionetworks é uma competição internacional aberta a qualquer grupo de cientistas que queira desafiar os modelos computacionais atuais de predição da sobrevivência ao câncer de mama com o objetivo de avançar na pesquisa e no desenvolvimento de modelos mais precisos de prognóstico para a doença. O desafio contou com 354 participantes de mais de 35 países. Foram apresentados mais de 1.700 modelos. Um dos “prêmios” finais era a publicação de um artigo científico na Science Translational Medicine. Em artigo relacionado ao desafio na mesma edição, os editores da revista reforçam que o estudo publicado pela equipe de Dimitris Anastassiou passou por todos os processos de avaliação por pares, assim como o restante do material.

Melhor cenário para a quimio

Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Taiwan e da Academia Sinica sugerem que a assinatura de oito genes também seria capaz de prever a taxa de sobrevida de pacientes depois da quimioterapia livres de reincidência. A descoberta foi descrita na revista científica BMC Medicine. Os primeiros genes identificados estavam envolvidos na invasão celular, uma propriedade de muitas células cancerosas. Assim como os pesquisadores americanos, eles usaram um painel de linhagem de células humanas já existente no Instituto Nacional do Câncer.

Ao comparar o padrão de ativação de cada um desses genes de diferentes linhagens com a forma como essas linhas celulares respondem a 99 drogas de combate ao câncer, os pesquisadores conseguiram diminuir uma lista de inúmeras possibilidades para apenas os oito genes que poderiam, potencialmente, influenciar o resultado da quimioterapia.

Ao testar essas ligações, segundo o professor Ker-Chau Li, da Academia Sinica e da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, o grupo também descobriu que alguns genes de invasão tinham padrões únicos de expressão que resultam em respostas diferenciadas das células para cada um dos agentes quimioterápicos estudados. Segundo o professor Pan-Chyr Yang, da Universidade Nacional de Taiwan, a descoberta de biomarcadores de prognóstico para pacientes de quimioterapia permanece crítica para melhorar a eficácia do tratamento do câncer. “A assinatura de oito genes obtida aqui pode ajudar na escolha do tratamento como parte da terapia individualizada do câncer e nosso método de descoberta do gene pode ser aplicável em estudar outros tipos de câncer”, declarou o autor à imprensa.