Os cientistas que estudam a transformação sexual do parasita da malária parecem ter resolvido um mistério na biologia parasitária. Há dúvidas entre os cientistas sobre o que desencadeia as formas macho e fêmea que determinam se o parasita vai ou não transmitir a doença. A resposta, segundo pesquisadores da Universidade de Princeton, nos Estados Unidos, e do Centro de Investigação de Saúde Internacional de Barcelona (Cresib), é a proteína AP2-G. Ambos os grupos acreditam que, ao bloqueá-la, pode-se interromper o ciclo de transmissão da malária. As descobertas, publicadas no domingo, na revista Nature, indicam a possibilidade do desenvolvimento de uma vacina contra o mal.

“O bloqueio dessa proteína poderia evitar a formação do gametócito, que não infectaria o mosquito quando ele picasse uma pessoa com malária. Muitas vezes, os doentes apresentam resistência ao tratamento, e o parasita não morre. Esse método seria uma outra alternativa porque ele simplesmente impediria o desenvolvimento do parasita, o que evitaria que a transmissão acontecesse”, explica o infectologista Pedro Luiz Tauil, professor da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB). A malária é causada por seres unicelulares chamados Plasmodium. Para sobreviver e se reproduzir, esses parasitas desenvolvem um sistema complexo, composto por três etapas principais.

Quando uma pessoa é picada por um mosquito portador, inicia-se a infecção no fígado, seguida pela fase em que as células hepáticas são atacadas. Nessa etapa, aparecem os sintomas da doença: febre alta, calafrios alternados com ondas de calor, suor em excesso, dor de cabeça e no corpo, falta de apetite, cansaço e coloração amarelada na pele. Depois, aparece a fase do mosquito, quando o inseto pica a pessoa e é novamente infectado.

Surpreendentemente, na segunda etapa, quando o homem mais sofre com o mal-estar, a malária não pode ser transmitida aos mosquitos. Para que a transmissão se dê, deve existir a diferenciação dos gametócitos sexuais (veja infográgico), duas formas estruturalmente diferentes e que têm um programa de expressão gênica e protéica única. Após se unirem, os machos e as fêmeas formam o agente infeccioso da doença. Felizmente, os parasitas da malária produzem apenas um pequeno número componentes sexuais por ciclo. De 1% a 4% dos causadores da doença alcançam a forma sexuada, que é induzida pela ação da AP2-G.

“Agora, temos oportunidades interessantes para encontrar uma forma eficaz de quebrar a cadeia de transmissão da malária pelo parasita antes que ele complete o ciclo de vida completo”, comemora Manuel Llinás, professor da Universidade de Princeton e Penn State. Llinás é o líder de uma equipe internacional de cientistas que descreve como o regulador transcricional AP2-G age. Os grupos trabalharam com dois tipos de parasitas da malária, o Plasmodium falciparum, que causa as formas mais severas da doença, e o Plasmodium berghei, um modelo muito estudado em infecções de roedores.

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Clones de cepas
Os estudos espanhóis foram iniciados em Barcelona, quando os pesquisadores do Cresib descobriram que clones de cepas da malária humana tinham níveis de AP2-G distintos. Essa diferença podia ser vista, inclusive, quando os parasitas alcançavam a etapa sexual de formação. “Os resultados são surpreendentes porque estávamos encontrando enormes diferenças no número de parasitas no estágio sexual produzidos por diferentes linhas de células”, contou Llinás .

Outras experiências mostraram que o nível atual de parasitas em estágio sexual gerados por um clone combinava com a proporção de células individuais que produzem a proteína AP2 -G. Os clones compartilhavam DNA idêntico, mas os descendentes deles produziam quantidades divergentes de parasitas em estágio sexual. Isso fez com que a Llinás suspeitasse que esse fenômeno poderia ser resultado da ação de um mecanismo fora dos genes e que fosse diferente de uma mutação na sequência do DNA. “Sabíamos que a AP2-G era usada para iludir os mecanismos do sistema imune do hospedeiro, mas, agora, descobrimos que esses mecanismos epigenéticos regulam muitos outros processos do desenvolvimento do parasita da malária, incluindo a diferenciação sexual”, comemorou o pesquisador.

Em outra linha separada de investigação, David Baker e Taane Clark, ambos da Faculdade de Doenças Tropicais da Escola de Medicina Tropical e Higiene de Londres, estudaram cepas do Plasmodium incapazes de gerar gametócitos. Baker, que estuda como se dá a diferenciação sexual do parasita da malária há mais de 20 anos, observou que, nessas cepas, a AP2-G era desativada. Um outro estudo paralelo com parasitas de malária que atacam roedores e perderam a capacidade de desenvolver o estágio sexual encontrou os mesmo resultados.

Para confirmar essas observações, todos os laboratórios resolveram desligar a ação da proteína e os parasitas manipulados acabaram perdendo a capacidade de gerar outros em estágio sexual. No entanto, assim que os genes foram reparados com terapia genética, a capacidade de gerar gametócitos reapareceu.

Combinado com outros experimentos, os resultados mostraram o estágio sexual em parasitas da malária são produzidos somente quando a proteína AP2 -G está em boas condições de funcionamento. “Nossa pesquisa inequivocamente demonstrou que essa proteína é o interruptor que inicia a transformação de parasitas da malária no sangue a partir da fase assexuada para a fase crítica do seu ciclo de vida”, confirmou Llinás.

Todos os grupos concordam que as descobertas são emocionantes para o futuro da investigação sobre a malária, mas ainda faltam estudos que consigam mostrar como bloquear a ativação da proteína. “Com a ajuda das tecnologias que nós e outros pesquisadores da malária estamos usando, estamos otimistas para encontrar um melhor controle da malária, quem sabe, dentro dos próximos cinco anos”, aposta Llinás .